3.3. Nghiên cứu lâm sàng
Là các nghiên cứu thử nghiệm trên người (người tình nguyện hoặc người bệnh). Mặc dù kết quả của giai đoạn nghiên cứu tiền lâm sàng đã trả lời những câu hỏi cơ bản về tính an toàn của thuốc, nhưng kết quả của nghiên cứu tiền lâm sàng không thể thay thế cho các nghiên cứu về cách thuốc sẽ tương tác với cơ thể con người. Giai đoạn này bắt đầu có sự vào cuộc của cơ quan quản lý nhà nước (FDA), vừa với vai trò chấp thuận (hội đồng khoa học), vừa với vai trò cơ quan hỗ trợ, hướng dẫn (hội đồng cố vấn).
Khi các nhà phát triển thiết kế nghiên cứu lâm sàng, họ sẽ cân nhắc những gì họ muốn đạt được cho từng giai đoạn nghiên cứu lâm sàng khác nhau. Việc đầu tiên của các hoạt động này là bắt đầu nộp Đơn đăng ký nghiên cứu thuốc mới (IND) lên Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm – FDA. Sau khi được FDA chấp thuận và cho phép nghiên cứu, khi đó các nhà nghiên cứu và FDA sẽ tiếp tục chuẩn bị và thực hiện các hoạt động như sau:
- Thiết kế thử nghiệm lâm sàng;
- Chia giai đoạn nghiên cứu lâm sàng;
- Nội dung đơn đăng ký nghiên cứu thuốc mới
- Nêu các yêu cầu (nếu có) cần sự hỗ trợ của FDA;
- FDA lập nhóm đánh giá IND;
- Sự chấp thuận sau cùng.
a. Thiết kế thử nghiệm lâm sàng
Thiết kế thử nghiệm lâm sàng là một dàn ý khung về các hoạt động thử nghiệm thuốc mới trên người. Các nhà nghiên cứu sẽ tiến hành thiết kế thử nghiệm lâm sàng để trả lời các câu hỏi nghiên cứu cụ thể liên quan đến một sản phẩm y tế mới. Các thử nghiệm này tuân theo một kế hoạch nghiên cứu cụ thể, chi tiết và nghiêm ngặt, được gọi là giao thức, do nhà nghiên cứu hoặc nhà sản xuất xây dựng. Trước khi bắt đầu thử nghiệm lâm sàng, các nhà nghiên cứu xem xét thông tin trước đó về thuốc để phát triển các câu hỏi và mục tiêu nghiên cứu cho giai đoạn tiếp theo. Sau đó, họ sẽ quyết định các vấn đề:
– Ai sẽ đủ điều kiện tham gia thử nghiệm (tiêu chí lựa chọn);
– Có bao nhiêu người sẽ tham gia vào nghiên cứu cho mỗi giai đoạn;
– Nghiên cứu sẽ kéo dài bao lâu;
– Liệu sẽ có một nhóm kiểm soát và những cách khác nhau để hạn chế sự thiên vị, sai lệch trong nghiên cứu hay không;
– Thuốc sẽ được cung cấp cho bệnh nhân như thế nào và liều lượng ra sao;
– Những đánh giá nào sẽ được thực hiện, khi nào và dữ liệu nào sẽ được thu thập;
– Dữ liệu sẽ được xem xét và phân tích như thế nào.
Các thử nghiệm lâm sàng phải tuân theo một chuỗi các giai đoạn nghiêm ngặt, từ các nghiên cứu Giai đoạn 1 (Pha 1) quy mô nhỏ đến các nghiên cứu Giai đoạn 3 quy mô lớn và Giai đoạn 4 sau đó.
b. Chia giai đoạn nghiên cứu lâm sàng
Thường có 3 đến 4 giai đoạn nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (còn gọi là các pha). Mỗi giai đoạn đều có các tiêu chuẩn riêng, gồm mục tiêu, thời gian và số lượng người tham gia nhất định. Sau đây là tóm tắt các nội dung chính của mỗi giai đoạn (pha):
Giai đoạn 1
– Mục tiêu: đánh giá sự an toàn và liều dùng của thuốc mới;
– Số lượng người tham gia nghiên cứu: 20 đến 100 tình nguyện viên khỏe mạnh hoặc những người mắc bệnh/tình trạng này;
– Thời gian nghiên cứu: vài tháng;
– Kết quả: thường có khoảng 70% thuốc chuyển sang giai đoạn tiếp theo.
Giai đoạn 2
– Mục tiêu: đánh giá hiệu quả và tác dụng phụ của thuốc mới;
– Số lượng người tham gia nghiên cứu: lên đến hàng trăm người mắc bệnh/tình trạng này;
– Thời gian nghiên cứu: vài tháng đến 2 năm;
– Kết quả: thường có khoảng 33% thuốc chuyển sang giai đoạn tiếp theo.
Giai đoạn 3
– Mục tiêu: đánh giá hiệu quả và theo dõi các phản ứng có hại của thuốc mới;
– Số lượng người tham gia nghiên cứu: từ 300 đến 3.000 tình nguyện viên mắc bệnh/tình trạng bệnh lý;
– Thời gian nghiên cứu: từ 1 đến 4 năm;
– Kết quả: thường có khoảng 25-30% thuốc chuyển sang giai đoạn tiếp theo.
Giai đoạn 4
– Mục tiêu: đánh giá độ an toàn và hiệu quả của thuốc mới;
– Số lượng người tham gia nghiên cứu: hàng ngàn tình nguyện viên mắc bệnh/tình trạng bệnh lý;
– Thời gian nghiên cứu: nhiều năm.
c. Nội dung đơn đăng ký nghiên cứu thuốc mới
Các nhà phát triển thuốc hoặc nhà tài trợ phải nộp đơn đăng ký nghiên cứu thuốc mới (IND) cho FDA trước khi bắt đầu tiến hành các giai đoạn nghiên cứu lâm sàng.
Trong đơn IND, các thông tin và nội dung sau phải được mô tả cụ thể:
– Dữ liệu nghiên cứu trên động vật và dữ liệu về độc tính (tác dụng phụ gây hại lớn thế nào?);
– Thông tin về quá trình sản xuất;
– Các giao thức lâm sàng (kế hoạch nghiên cứu) cho các nghiên cứu sẽ được tiến hành;
– Dữ liệu từ bất kỳ nghiên cứu nào trước đây của con người;
– Thông tin về điều tra viên.
d. Nêu các yêu cầu (nếu có) cần sự hỗ trợ của FDA
Các nhà nghiên cứu và phát triển thuốc có thể yêu cầu FDA trợ giúp tại bất kỳ thời điểm nào trong quá trình phát triển thuốc, bao gồm:
– Trước khi nộp đơn xin IND, để tiếp nhận, nghiên cứu và xem xét các tài liệu hướng dẫn của FDA về nghiên cứu thuốc mới và nhận câu trả lời cho các câu hỏi có thể giúp nâng cao nghiên cứu của họ.
– Sau Giai đoạn thử nghiệm lâm sàng 2 (pha 2), để có được hướng dẫn về thiết kế nghiên cứu cho Giai đoạn 3 với quy mô lớn hơn.
– Bất kỳ lúc nào trong quá trình này, để có được đánh giá về đơn xin IND.
Mặc dù FDA cung cấp hỗ trợ kỹ thuật toàn diện, các nhà phát triển thuốc không bắt buộc phải tuân theo các đề xuất của FDA. Miễn là các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế chu đáo, phản ánh những gì các nhà phát triển hiểu biết về sản phẩm, bảo vệ người tham gia và đáp ứng các tiêu chuẩn Liên bang, FDA cho phép tự do thiết kế thử nghiệm lâm sàng.
e. FDA thành lập nhóm đánh giá IND của cơ sở đề xuất nghiên cứu
Thông thường, khi có đơn đăng ký nghiên cứu thuốc mới của một cơ sở nghiên cứu nào đó, cơ quan quản lý nhà nước về thuốc (Ở Mỹ là FDA) sẽ thành lập một nhóm đánh giá bao gồm một số chuyên gia trong nhiều lĩnh vực khoa học khác nhau. Mỗi thành viên có trách nhiệm riêng.
– Quản lý dự án: Điều phối các hoạt động của nhóm trong suốt quá trình đánh giá và là người liên hệ chính với nhà tài trợ.
– Cán bộ y tế: Xem xét tất cả thông tin và dữ liệu nghiên cứu lâm sàng trước, trong và sau khi thử nghiệm hoàn tất.
– Chuyên gia thống kê: Giải thích các thiết kế và dữ liệu thử nghiệm lâm sàng, đồng thời làm việc chặt chẽ với nhân viên y tế để đánh giá các giao thức và dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.
– Dược sĩ: Đánh giá các nghiên cứu tiền lâm sàng.
– Dược động học: Tập trung vào quá trình hấp thụ, phân phối, chuyển hóa và bài tiết của thuốc. Giải thích dữ liệu nồng độ thuốc trong máu ở các khoảng thời gian khác nhau từ các thử nghiệm lâm sàng, như một cách để đánh giá liều lượng thuốc và lịch trình dùng thuốc.
– Hóa học gia: Đánh giá các hợp chất hóa học của thuốc. Phân tích cách sản xuất thuốc, độ ổn định, kiểm soát chất lượng, tính liên tục, sự hiện diện của tạp chất, v.v.
– Nhà vi sinh vật học: Xem xét dữ liệu được gửi, nếu sản phẩm là sản phẩm kháng khuẩn, để đánh giá phản ứng trên các loại vi khuẩn khác nhau.
f. Sự chấp thuận sau cùng
Nhóm đánh giá của FDA có 30 ngày để xem xét đơn IND ban đầu. Quy trình này bảo vệ những người tình nguyện tham gia thử nghiệm lâm sàng khỏi những rủi ro đáng kể và không hợp lý trong các thử nghiệm lâm sàng. FDA phản hồi đơn xin IND theo một trong hai cách:
– Phê duyệt để đơn vị nghiên cứu bắt đầu tiến hành thử nghiệm lâm sàng.
– Tạm dừng việc thử nghiệm lâm sàng để yêu cầu bổ sung dữ liệu, hồ sơ hoặc điều tra. FDA có thể tạm dừng thử nghiệm lâm sàng vì những lý do cụ thể, bao gồm:
+ Người tham gia thử nghiệm thuốc mới phải chịu rủi ro không đáng có hoặc đáng kể.
+ Các nhà điều tra không có trình độ.
+ Tài liệu dành cho người tham gia tình nguyện có thể gây hiểu lầm.
+ Đơn xin IND không đủ thông tin về rủi ro của thử nghiệm.
Thường thì việc tạm dừng thử nghiệm lâm sàng rất hiếm. Thay vào đó, FDA thường đưa ra các nhận xét nhằm cải thiện chất lượng của một thử nghiệm lâm sàng. Trong hầu hết các trường hợp, nếu FDA hài lòng rằng thử nghiệm đáp ứng các tiêu chuẩn Liên bang, người nộp đơn sẽ được phép tiếp tục nghiên cứu như đã đề xuất.
Nhà phát triển có trách nhiệm thông báo cho nhóm đánh giá về các giao thức mới, cũng như các tác dụng phụ nghiêm trọng được ghi nhận trong quá trình thử nghiệm. Thông tin này đảm bảo nhóm có thể theo dõi chặt chẽ các thử nghiệm để phát hiện bất kỳ dấu hiệu nào của vấn đề. Sau khi thử nghiệm kết thúc, các nhà nghiên cứu phải nộp báo cáo nghiên cứu.
Quá trình này tiếp tục cho đến khi nhà phát triển quyết định kết thúc thử nghiệm lâm sàng hoặc nộp đơn xin tiếp thị. Trước khi nộp đơn xin tiếp thị, nhà phát triển phải có đủ dữ liệu từ hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng quy mô lớn (còn tiếp).
